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Año XXI. Edición 123. Mayo Junio 2024

 
 
 
 
 

Uso de Tocilizumab y Lomustina en Neoplasias Intracraneales: Reporte de Caso. 

PALABRAS CLAVE: Neoplasias > Diagnóstico > Histopatología > Tumores benignos > Sarcomas > Tocilizumab > Lomustina
 
 
 
 

MVZ José Antonio Bautista Gómez¹

MV Yuri Xiomara Ramirez Delgado¹

MVZ Alfonso Gonzalez Sanchez²

MVZ Esp. Humberto Morales Castro¹

MVZ Hector Hugo Miranda García¹

eMVZ Andrea Ugarte Vázquez³ 

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¹Instituto de Neurología y Rehabilitación Veterinaria (INREVET), 

Telefono: 55 2894 7405. a.bautista.g@gmail.com

²Hospital Veterinario PEQUES-Oncología

³Siempre Animal. 

 
 
 
 
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Resumen

La incidencia de tumores intracraneales de origen primario tanto en perros como en gatos puede ocasionar alteraciones neurológicas que se desencadenan debido a la falla de mecanismos compensatorios y a las lesiones neoplásicas secundarias como edema peritumoral, neuroinflamación y hemorragia intracraneal, lo cual, conlleva a un aumento de la presión intracraneal. El glioma es una neoplasia primaria neuroepitelial asociada al cromosoma CFA y se diagnostica mediante resonancia magnética (RM). Actualmente, el tratamiento de estas neoplasias ha avanzado gracias a la combinación de agentes quimioterapéuticos, radioterapia y cirugía. La lomustina, al disminuir la viabilidad de las células de glioma canino, y el Tocilizumab, que bloquea el receptor IL-6, están implicados en la inhibición de la activación transcripcional de genes que favorecen el desarrollo tumoral, proliferación, supervivencia, invasión y angiogénesis. Por esta razón, se propuso la combinación de Lomustina + Tocilizumab en el tratamiento del glioma intracraneal.Este enfoque se llevó a cabo en el Instituto de Neurología y Rehabilitación Veterinaria (INREVET), tratando a un paciente bulldog con historial de crisis en racimo y estado epiléptico. El diagnóstico por resonancia magnética reveló un Oligodendroglioma grado III ubicado en el hemisferio derecho, generando edema y desplazamiento de la línea media. Se estableció un protocolo terapéutico que consistió en lomustina 70mg/m2 cada 21 días durante 4-6 ciclos, Tocilizumab 12mg/kg cada 8 semanas mediante infusión de rango constante (IRC) durante 1 hora, y prednisona (MeticortenÒ) 1mg/kg cada 12 horas.En el control de RM al día 88 de tratamiento, se observó una disminución del edema peritumoral, corrección de la hernia subfalcina y reducción del realce de contraste. Además, el paciente experimentó crisis convulsivas a intervalos de 21 días. En conclusión, la combinación de Lomustina + Tocilizumab demostró una reducción de la lesión según la RM.

Introducción

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Los tumores primarios intracraneales (TPI) son una causa común de disfunción neurológica y muerte en perros y gatos.1 Representan del 2-5% de todos los tipos de cáncer en perros con una incidencia de 14.5 casos por 100, 000². El glioma (astrocitomas, oligodendrogliomas y gliomas indiferenciados) son sobreexpresados en varias razas braquicéfalas incluidas, bóxers, bulldog francés e inglés.³,⁴ Un locus en el cromosoma canino (CFA) 26 se ha asociado fuertemente con el riesgo de glioma en múltiples razas de perros, y el mapeo regional revela variantes de un solo nucleótido en tres genes: DENR, CAMKK2 y P2RX7, que están altamente asociados con la susceptibilidad a los gliomas.⁵

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Cuando los mecanismos autorreguladores compensatorios del cerebro se comprometen, los signos clínicos secundarios a la hipertensión intracraneal, el edema peritumoral, neuroinflamación y hemorragia intracraneal, son visibles, siendo las convulsiones la manifestación clínica más frecuente en neoplasias intracraneales y son observadas en el 50% de perros con tumores prosencefálicos. La resonancia magnética (RM) es el método de diagnóstico de elección para neoplasias intracraneales.⁶,⁷

VeteriBac | Irrigación Quirúrgica

Los hallazgos en resonancia magnética de gliomas en perros incluyen la presencia de bordes bien diferenciados, masas intraaxiales redondas u ovoides, con señal hipointensa en T1 (T1W) e hiperintenso en T2 (T2W) con relación a la materia gris y varios grados de realce de contraste. También se informan características adicionales en la RM, como estructuras quísticas, vacíos de señal de eco en con recuperación de gradiente (RGE) y edema perilesional.⁸ Los avances recientes en el tratamiento de los gliomas intracraneales caninos han sido impulsados por una combinación de tratamiento como cirugía, quimioterapia y radioterapia, junto con el reconocimiento del glioma canino con un modelo traslacional confiable para el glioma humano.⁹,¹⁰ La lomustina (1-(2-Cloretil)-3-ciclohexil-1-nitrosourea, CCNU) es un agente alquilante a base de nitrosurea que sufre hidrolisis a metabolitos reactivos y ejerce sus efectos mediante alquilación, entrecruzamiento y carbamilación. Los estudios in vitro han demostrado que el tratamiento con Lomustina produce una disminución de la viabilidad de las células de glioma canino similar a la informada para las líneas celulares de glioma humano.¹¹ Los miembros de la familia de proteínas STAT (transductor de señal y activador de la transcripción) son transductores importantes de muchas citocinas y factores de crecimiento en prácticamente todos los tumores, está bien aceptado que STAT3 sirve como un objetivo posterior de IL-6, que induce la activación de STAT3 y la activación transcripcional de genes diana que están implicados en todo el desarrollo del tumor y en la proliferación, supervivencia, invasión y angiogénesis (Fig 1).¹² En un sentido amplio, datos respaldan que la aplicación de un anticuerpo monoclonal bloquea la vía de hipoxia-IL6-p-STAT3-MIR155-3P-CREBF-CREB3-ATG5. Se han hecho varios intentos para regular terapéuticamente la actividad promotora autofágica de la IL6, y el Tocilizumab, un nuevo anticuerpo monoclonal inyectable para la artritis reumatoide que se dirige a la IL-6, podría lograr este efecto terapéutico mediante un bloque específico del receptor IL-6.¹³ El siguiente reporte de caso describe el uso en combinación de Lomustina + Tocilizumab en el tratamiento de glioma intracraneal y su evaluación por resonancia magnética. 

Figura 1: Mecanismo de acción de Tocilizumab. TIM-3 regula su expresion mediante la activacion de NF-kB, el Tocilizumab bloquea el circuito de retroalimentación  inhibiendo IL-6. Tomado de: Guo Q, Shen S, Guan G, Zhu C, Zou C, Cao J, Cheng W, Xu X, Yu J, Lin Z, Wang G, Chen L, Cheng P, Wu A. Cancer cell intrinsic TIM-3 induces glioblastoma progression. iScience. 2022 Oct 10;25(11):105329

Figura 1: Mecanismo de acción de Tocilizumab. TIM-3 regula su expresion mediante la activacion de NF-kB, el Tocilizumab bloquea el circuito de retroalimentación  inhibiendo IL-6. Tomado de: Guo Q, Shen S, Guan G, Zhu C, Zou C, Cao J, Cheng W, Xu X, Yu J, Lin Z, Wang G, Chen L, Cheng P, Wu A. Cancer cell intrinsic TIM-3 induces glioblastoma progression. iScience. 2022 Oct 10;25(11):105329

Caso Clínico​

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Se presenta al Instituto de Neurología y Rehabilitación Veterinaria (INREVET) un Bulldog Inglés hembra de 6 años de edad, con historia clínica de crisis en racimo (dos o más crisis convulsivas con recuperación de conciencia) con evolución ha estado epiléptico (dos crisis convulsivas sin recuperación de la consciencia), se realizaron estudios de laboratorio con valores en hemograma, química sanguínea y uroanálisis sin cambios relevantes. Después de la resolución del estado epiléptico, se llevó a cabo un estudio de resonancia magnética. Se indujo la sedación con Propofol (Movelox Baxter 200 mg/ml) en dosis de 2-4 mg/kg IV, seguida de mantenimiento con isoflurano (CAM 2-4%). Los pacientes fueron colocados en decúbito esternal y se utilizó un resonador abierto de 0.25T (ESAOTE VET MR grande 0.25, Software EVO 16), con múltiples secuencias (T1W, T2W, FLAIR, T2W) en planos múltiples (sagital, dorsal, transversal). Se administró gadolinio (Dotarem 0.5mmol/ml) como medio de contraste, a una dosis de 0.05-0.1 mmol/kg IV. 

Hallazgos en Resonancia Magnética​

En las imágenes de resonancia magnética, se identificó una masa en el hemisferio derecho con características específicas. En las imágenes ponderadas en T2W y FLAIR, la masa mostraba hiperintensidad, acompañada de edema peritumoral (Fig. 1-a), infiltración amorfa en la sustancia blanca, pobre diferenciación entre la sustancia blanca y desplazamiento de la línea media (hernia subfalcina), lo que obliteraba el ventrículo lateral derecho y el cuerpo calloso (Fig. 2-a). Tras la administración de contraste, se observó realce homogéneo con múltiples zonas hipointensas (Fig. 3-a). Según los resultados descritos por Amphimaque et al., 2022, el marcado realce de contraste, con cierto patrón de anillo, la presencia de estructuras quísticas tumorales y áreas de necrosis en la resonancia magnética sugirieron un diagnóstico de Oligodendroglioma (OG III). 

Tratamiento​

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Se instauró un protocolo quimioterapéutico basado en lomustina (70mg/m2) con intervalo de administración de 21 días en 4-6 tomas15, Tocilizumab (RoActema® 200mg/10ml) con una dosificación de 12mg/kg16 cada 8 semanas en infusión de rango constante (IRC) de 1 hora; prednisona (Meticorten®) 1mg/kg cada 12 horas. Fármacos anticonvulsivos: levetiracetam LEV (Keppra®) 30mg/kg cada 8 horas; topiramato TPM (Aurax®) 2.5mg/kg cada 12 horas. 

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Resultados​

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Se realizó estudio de resonancia control al día 88 post diagnóstico, en las cuales se apreció disminución del edema peritumoral, corrección de la hernia subfalcina y diferenciación de la sustancia gris y blanca (Fig. 1-b), ligera obliteración del ventrículo lateral derecho (Fig. 2-b), aun persistiendo el realce de contraste con menor intensidad respecto al estudio inicial (Fig. 3-c). La paciente continuaba con crisis convulsivas focales y crisis tónico clónico-generalizadas con una media de 21 días (intervalo de 15-23 días).  La paciente ingresó en estado epiléptico por segunda ocasión, al día 98 de su presentación inicial, por este motivo, tutores optan por eutanasia. 

Figura 2a: Trans T2W

Figura 2a: Trans T2W

Figura 2a: Sag T2W

Figura 2a: Sag T2W

Fig 4. Trans T1 post contraste 

Fig 4. Trans T1 post contraste 

Discusión

La cría selectiva de perros domesticados ha resultado en una alta incidencia de tumores cerebrales espontáneos. Entre los tumores primarios que desarrollan los perros se encuentran los meningiomas, astrocitomas, glioblastomas (GBM), oligodendrogliomas, tumores de plexo coroideo, adenomas hipofisarios, entre otros. Se ha observado una mayor frecuencia de gliomas en razas braquicéfalas derivadas del bulldog ancestral, como el Boxer, Bulldog Inglés, Bulldog Francés y el Boston Terrier, con porcentajes que oscilan entre el 48% y el 78%.

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Los signos clínicos más comunes asociados con los tumores intracraneales en perros son las crisis convulsivas. Se estima que entre el 50% y el 75% de los perros con tumores cerebrales presentan epilepsia estructural, y en casos de gliomas cerebrales, este porcentaje puede alcanzar del 62% al 92%. 

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El mecanismo subyacente de las convulsiones secundarias a tumores cerebrales es complejo y aún no se comprende completamente, involucrando posibles distorsiones físicas del parénquima cerebral, desequilibrios de neurotransmisores, compromiso vascular, entre otros factores.

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La resonancia magnética se ha establecido como una herramienta diagnóstica crucial en medicina veterinaria. Los protocolos de adquisición de resonancia magnética deben incluir imágenes T2W y T1W multiplanares, imágenes antes y después de la administración de contraste, secuencias FLAIR y T2*GRE. Estos protocolos permiten una mejor caracterización de las lesiones cerebrales, facilitando la diferenciación entre etiologías neoplásicas y no neoplásicas, así como la priorización de diagnósticos diferenciales.

 

En cuanto a los enfoques terapéuticos, la temozolamida oral y la lomustina oral son los más documentados, aunque la evidencia sobre su eficacia es limitada y parecen tener algún efecto positivo sobre la supervivencia en comparación con el tratamiento paliativo.

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En conclusión, la combinación de Lomustina + Tocilizumab ha mostrado una reducción de la lesión por resonancia magnética en un caso descrito. Sin embargo, se necesitan más estudios y diseños estandarizados que evalúen los efectos a mediano y largo plazo de esta combinación de quimioterapia en gliomas intracraneales de perros en México. 

Bibliografía

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